Du bist Commander Shepard, ein Charakter den du nach eigenen Vorstellungen anpassen und formen kannst. Du bestimmst auch wie sich die Ereignisse entwickeln werden, welche Planeten du erforschst und welche Bündnisse du schließt um die Reaper ein für alle Mal zu eliminieren. Das Spiel beginnt auf der Erde. Diese wurden von den Reaper, einer alten Alien-Zivilisation, eingenommen und steht jetzt am Rande der kompletten Vernichtung. Du musst die Erde in einem kompromisslosen Krieg zurück erobern. Wie du in diesem Krieg vorgehst, bleibt ganz dir überlassen: Feure aus allen Röhren oder plane aus der Deckung heraus ein taktisches Vorgehen. Setze dein Team bestmöglich ein oder ziehe als Einzelkämpfer los. Kämpfe aus der Distanz oder stelle dich dem Feind mit vernichtenden Nahkampfangriffen entgegen. So wird Mass Effect 3 zu einem einzigartigen Spielereignis.